1896년 9월 24일 미네소타 주 세인트폴에서 태어났다. 그의 긴 이름은 미국 국가 <스타 스팽글드 배너>를 작사한 시인이자 그의 먼 친척인 프랜시스 스콧 키에게서 물려받은 것이다. 명문 프린스턴 대학에 입학했으나 졸업하지 못했다. 입학하자마자 학업은 뒤로하고 문학과 연극에 열중하는 바람에 성적 부진으로 졸업이 불가능했고, 결국 3학년 때 자퇴하고 만다. 1919년 자신의 프린스턴 시절 이야기를 그린 재기 넘치는 장편소설 『로맨틱 에고이스트』가 『낙원의 이쪽This Side of Paradise』이라는 제목으로 스크리브너에서 출간되어 어마어마한 성공을 거두었다.
1925년 대표작인 『위대한 개츠비』를 발표하며 문단의 총아로 떠오른다. T. S. 엘리엇, 거트루드 스타인 등 당대 최고의 작가들과 평론가들로부터 ‘문학적 천재’라고 칭송받았다. 작가로서 그가 누린 유명세는 오늘날 할리우드 특급 스타 못지않아, 세인의 이목을 끌며 신문 지상을 오르내렸다. 그러나 작가로서 성공을 거머쥐는 동시에 그의 삶은 추락하기 시작한다. 돈에 쪼들리고 빚에 시달리는 사이, 아내 젤다는 정신병이 발병해 입원하고, 친구와 지인들은 멀어진다.
1934년, 마침내 9년 만에 장편소설 『밤은 부드러워Tender Is the Night』를 출판한다. 이 작품은 훗날 『위대한 개츠비』와 함께 ‘랜덤하우스 선정 20세기 영문학 100선’에 오르는 걸작이지만, 발표 당시 세간의 평은 극과 극으로 갈렸다. 할리우드 영화계의 이야기를 담은『마지막 거물의 사랑The Love of Last Tycoon』을 집필하던 중 1940년 12월 21일 심장마비로 사망했다.
