1811년 미국 코네티컷 주 리치필드에서 목사의 딸로 태어났다. 다섯 살 때 어머니를 여의고 맏언니 캐서린의 영향 아래 성장했다. 캐서린이 설립한 하트퍼드 여학교에 다녔으며, 훗날 그 학교에서 프랑스어와 라틴어를 가르쳤다. 노예 농장주와 결혼한 이모 메리에게 처음으로 노예제의 참상을 전해 들으며 당시 사회의 부조리에 눈떴다. 가난한 신학 교수 캘빈 스토와 결혼한 후 가계에 보탬이 되고자 문예지에 단편소설을 기고하기 시작했다.
1850년에 도망노예법이 반포되자 노예제에 항의하는 소설을 쓰기로 결심했다. 북부에서 활동하던 흑인 목사 조시아 헨슨을 모델로 ‘톰 아저씨’라는 인물을 만들어내고, 노예제 반대 신문 <내셔널 이러>에 『톰 아저씨의 오두막』을 연재하기 시작했다. 1852년 두 권짜리 단행본으로 출간된 『톰 아저씨의 오두막』은 북부에서는 뜨거운 찬사를, 남부에서는 격렬한 비난을 받으며 금서로 지정되었다. 이후 노예제에 반대하는 두번째 소설 『드레드』를 비롯하며, 『목사의 구애』『오어 섬의 진주』『정든 마을 사람들』『샘 로슨의 옛 고향 노변정담』 등 여러 작품을 발표했다. 1896년 85세를 일기로 하트퍼드의 자택에서 세상을 떠났다.
미국 국민들의 양심에 호소하여 남북전쟁을 촉발시킨 항의 소설 『톰 아저씨의 오두막』은 그 강렬한 주제 의식뿐만 아니라 소설로서의 매력을 여전히 잃지 않으며 오늘날 미국문학사의 가장 중요한 업적 중 하나로 꼽힌다.
