1797년 영국 런던에서 급진 정치사상가인 윌리엄 고드윈과 『여성의 권리 옹호』의 저자로 유명한 여성주의자 메리 울스턴크래프트 사이에서 태어났다. 생후 며칠 만에 어머니가 사망하자 아버지는 재혼했고, 부녀의 돈독한 유대관계를 질시했던 계모 때문에 어린 메리는 제대로 된 교육을 받지 못했다. 대신 아버지의 서재에서 무수히 많은 장서를 독파했고, 당대 최고 사상가들과 아버지가 함께 나누는 대화를 어깨너머로 들으며 지적 허기를 채워나갔다. 열다섯 살에 아버지의 제자 퍼시 비시 셸리를 처음 만나, 2년 후 결혼생활에 환멸을 느끼던 그와 함께 프랑스로 사랑의 도피를 감행했다. 이후 가난과 낭만으로 점철된 유랑생활이 8년 동안 이어졌다. 1816년 시인 바이런 경, 의사 존 폴리도리, 남편 셸리와 모인 자리에서 괴담을 하나씩 짓기로 약속해 ‘무서운 이야기’를 쓰기 시작했고, 1818년에 『프랑켄슈타인』이라는 작품으로 출간됐다. 다섯 명의 자녀를 낳았으나 그중 넷이 일찍 사망하는 불운을 겪었고, 1822년 남편마저 익사하자 셸리는 자책감으로 우울증에 시달렸다. 1826년 퍼시 비시 셸리의 초상이라 할 수 있는 소설 『마지막 남자』를 출간했고, 여러 남성 작가들의 구애를 받았지만 아버지와 아들을 돌보며 독신생활을 고수했다. 이후 『로도어』 『포크너』 등 여러 소설과 여행기를 출간했다. 1848년 발병한 뇌종양으로 인해 1851년 53세의 나이로 부모와 함께 묻어달라는 유언을 남기고 사망했다.
