1909년 기타큐슈 고쿠라에서 태어났다. 본명은 마쓰모토 기요하루. 필명인 세이초는 본명 기요하루의 한자를 음독으로 읽은 것이다. 어려운 가정형편 탓에 중학교 진학을 포기하고 일을 해야 했다. 그 시절 유일한 즐거움은 독서였다.
1950년 처녀작 「사이고사쓰」가 <주간 아사히> ‘백만 인의 소설’에 3등으로 입선하면서 등단했다. 이 작품은 25회 나오키상 후보에까지 올랐다. 1952년 발표한 「어느 <고쿠라 일기>전」은 나오키상 후보에 올랐으나 심사위원의 추천으로 아쿠타가와상 후보작으로 변경, 제28회 아쿠타가와상을 수상했다. 1957년 제10회 일본탐정작가클럽상, 1963년 제6회 일본저널리스트회의상, 1967년 제1회 요시카와 에이지상, 1970년 제18회 기쿠치 간상, 1990년 아사히상 등을 수상했다. 트릭에만 집중하던 당시의 추리소설과 달리 사회적 구조의 모순과 그로 인해 일어나는 범죄를 다룸으로써 일본 사회파 문학에 새로운 지표를 세웠다. 또한 일본 고대사 및 현대사에 조예가 깊어 논픽션, 역사, 평전 분야에서도 여러 작품을 발표했다. 『모래그릇』 『점과 선』 『제로의 초점』 등 많은 작품들이 여러 나라에 번역되었으며 지금까지도 영화와 드라마로 만들어지고 있다.
마흔이 넘어서야 글을 쓰기 시작했음에도 불구하고 700권에 달하는 저서를 남겼으며, 1992년 간암으로 사망했다. 1994년 그의 업적을 기념해 마쓰모토 세이초상이 제정되었으며, 1998년에는 기타큐슈 고쿠라에 시립 마쓰모토 세이초 기념관이 세워졌다.
